Homer, Marge, Bart e Lisa novamente são a última esperança de Springfield, em The Simpsons Game para Nintendo DS. Diferente das versões em 3D para os consoles, essa versão para Nintendo DS apresenta 12 fases diferentes, com cenários que ocupam as duas telas do portátil. Algumas das fases são paródias de filmes,  programas de auditório e também de outros jogos como Guitar Hero, Grand Theft Auto e Medal of Honor. Os jogadores controlam dois personagens por fase, cada um com suas habilidades próprias, exigidas em locais estratégicos. A versão para Nintendo DS conta com as vozes dos dubladores originais da série, multiplayer para até quatro pessoas batalharem em mini-games, e o modo "Pet Homer", um modo em que você deve alimentar Homer com a comida certa para deixá-lo feliz.